Introducción y objetivos
El tratamiento de los pacientes con dolor neuropático es complicado. De acuerdo con lo informado en estudios clínicos aleatorizados, el tratamiento con drogas eficaces sólo es satisfactorio en el 50% o menos de los pacientes con dolor neuropático. Asimismo, en estudios transversales se informó que los pacientes con dolor neuropático generalmente presentan sintomatología moderada, a pesar de recibir terapia farmacológica. Estos hallazgos pueden deberse a la administración de un tratamiento inadecuado.
Existen numerosos estudios controlados y aleatorizados sobre el tratamiento de los pacientes con dolor neuropático. La información que surge de estos se empleó para crear recomendaciones terapéuticas fundamentadas, de validez internacional, con el auspicio de laInternational Association for the Study of Pain (IASP) Neuropathic Pain Special Interest Group(NeuPSIG). Dichas recomendaciones fueron aprobadas por entidades como la American Pain Society, la Canadian Pain Society y la Latin American Federation of IASP Chapters. Al mismo tiempo, la European Federation of Neurological Societies (EFNS) y la Canadian Pain Societycrearon recomendaciones adicionales para el tratamiento farmacológico de los pacientes que presentan dolor neuropático. En el presente artículo se describen las recomendaciones del NeuPSIG y se las compara con las elaboradas por la EFNS y la Canadian Pain Society. Por último, se resumen las recomendaciones elaboradas por la EFNS para el empleo de neuroestimulación en pacientes con dolor neuropático.
Consideraciones generales
Existen recomendaciones consensuadas para el tratamiento de los pacientes con dolor neuropático. No obstante, la mayoría de la información se obtuvo en pacientes con neuralgia posherpética o neuropatía diabética. En consecuencia, la extrapolación de los resultados a pacientes con dolor neuropático de diferente origen es cuestionable. Además, la duración de los estudios controlados y aleatorizados generalmente fue breve como para definir la eficacia a largo plazo de una determinada droga. Una de las limitaciones principales para la elaboración de recomendaciones terapéuticas para los pacientes con dolor neuropático es la escasez de estudios de comparación entre diferentes drogas. A esto se suman las diferencias metodológicas entre los estudios disponibles, que impiden la realización de comparaciones fidedignas.
Las drogas eficaces para el tratamiento de los pacientes con dolor neuropático generalmente tienen un número necesario para tratar de 2 a 6. Asimismo y más allá del efecto placebo, en la mayoría de los estudios que evaluaron tratamientos eficaces, la proporción de pacientes que logró un adecuado alivio del dolor fue del 50% o menos. La información disponible no permite clasificar a las drogas según su eficacia. Por lo tanto, la elección de los fármacos se realiza sobre la base del perfil de efectos adversos, la presencia de comorbilidades, el riesgo de interacciones farmacológicas y el costo, entre otras variables.
Las recomendaciones para el tratamiento farmacológico de los pacientes con dolor neuropático disponibles en la actualidad presentan ciertas diferencias. Estas diferencias podrían interpretarse como áreas de controversia originadas en la escasez de información. Por ejemplo, en las recomendaciones elaboradas por el NeuPSIG y la Canadian Pain Society, se considera al dolor neuropático periférico como una única categoría. En cambio, en las recomendaciones de la EFNS, el dolor neuropático periférico se divide en diferentes entidades. Ambos puntos de vista están científicamente fundamentados. A pesar de ésta y otras diferencias, las recomendaciones elaboradas por las distintas entidades son coherentes entre sí.
Recomendaciones de la IASP NeuPSIG
Las recomendaciones elaboradas por el NeuPSIG no se aplican a la población pediátrica y a los pacientes con neuralgia del trigémino. Sólo se consideraron las formulaciones orales y tópicas de las drogas. El NeuPSIG considera que las drogas de primera línea para el tratamiento de los pacientes con dolor neuropático son aquellas que presentaron una eficacia sistemática en estudios controlados y aleatorizados. En este grupo se incluyen los antidepresivos inhibidores de la recaptación de noradrenalina y serotonina (IRNS), los ligandos de los canales de calcio y la lidocaína tópica.
Las drogas de segunda línea son aquellas que demostraron eficacia en estudios controlados y aleatorizados, pero que los autores no las consideran similares a las drogas de primera línea. En este grupo se incluyen los opioides y el tramadol, salvo que exista una indicación específica para su empleo. Las drogas de tercera línea son numerosas e incluyen aquellas que cuentan con sólo un estudio controlado y aleatorizado positivo sobre su empleo en pacientes con dolor neuropático. También se incluyen en este grupo las drogas para las cuales se obtuvieron resultados heterogéneos.
La combinación de drogas es necesaria en muchos pacientes con dolor neuropático, aunque se advierte que esto puede conllevar un aumento de la cantidad de efectos adversos, un mayor riesgo de interacciones farmacológicas y un aumento del costo del tratamiento.
Drogas de primera línea
Como ya se mencionó, los IRNS son agentes de primera línea para el tratamiento de los pacientes con dolor neuropático. La eficacia de los antidepresivos tricíclicos (ATC) fue observada en numerosos estudios controlados y aleatorizados, aunque en algunos casos no son drogas de utilidad. Los ATC son económicos, se administran una vez por día y son de utilidad para el tratamiento de la depresión que se presenta con frecuencia en comorbilidad con el dolor neuropático. No obstante, su eficacia analgésica no se relacionaría con la presencia o ausencia de depresión. Los efectos adversos anticolinérgicos y la hipotensión ortostática son las principales desventajas del tratamiento con ATC. Se recomienda preferir el uso de aminas secundarias, ya que tienen menos efectos adversos, y considerar la posibilidad de cardiotoxicidad, aunque los resultados de los estudios disponibles son heterogéneos respecto de este efecto no deseado. Otro efecto adverso que se destacó en algunos estudios fue la muerte súbita. El NeuPSIG recomienda precaución al emplear ATC en pacientes con trastornos cardíacos, efectuar monitoreos electrocardiográficos en pacientes mayores de 40 años y administrar dosis menores de 100 mg/día. La dosis de ATC se debe incrementar de manera paulatina y administrar en horario nocturno.
La venlafaxina y la duloxetina son IRNS eficaces para el tratamiento de los pacientes con dolor neuropático periférico. La eficacia a largo plazo de la duloxetina fue demostrada en estudios abiertos realizados en pacientes con neuropatía periférica, pero no existen estudios efectuados en pacientes con otros tipos de dolor neuropático. Entre las ventajas de la duloxetina se incluye su efectividad en caso de depresión y la eficacia del tratamiento con dosis bajas. Asimismo, la droga tiene un perfil de tolerabilidad y seguridad adecuado. En cuanto a la venlafaxina, se informó su eficacia en pacientes con neuropatía periférica dolorosa de etiología diabética y en caso de polineuropatías de otra índole. Debe considerarse que la venlafaxina puede provocar alteraciones en la conducción cardíaca y síndrome de abstinencia. La administración de ISRS a niños y adolescentes requiere precaución debido a la posibilidad de ideación suicida.
El gabapentín y la pregabalina son eficaces en pacientes con dolor neuropático, si bien los resultados de los estudios al respecto son heterogéneos. Ambas drogas afectan la liberación de neurotransmisores mediante su unión a los canales de calcio gatillados por voltaje. Entre sus efectos adversos se incluyen los mareos y la sedación. No obstante, presentan pocas interacciones farmacológicas. El gabapentín debe administrarse en 3 tomas diarias. Se recomienda aumentar la dosis en forma gradual. Esto disminuye la rapidez con que se puede alcanzar su efecto analgésico completo. La tolerabilidad y la eficacia de la pregabalina son similares a las del gabapentín, pero con la primera el tratamiento puede iniciarse con dosis eficaces. Esto permitiría obtener un efecto terapéutico más rápido en comparación con el gabapentín. Debe considerarse que se informó una asociación entre la administración de antiepilépticos y la aparición de ideación suicida, aunque este hallazgo sería más significativo al administrar fenitoína o fenobarbital.
Los parches de lidocaína al 5% son eficaces en pacientes con neuralgia posherpética y alodinia relacionada con el dolor neuropático. Este tratamiento es bien tolerado y, en general, no tiene efectos adversos sistémicos. La aplicación local de lidocaína también puede efectuarse mediante formulaciones en gel, que son más económicas que los parches. La elección de lidocaína tópica es más adecuada en presencia de dolor neuropático localizado, en tanto que su eficacia en pacientes con dolor neuropático central no sería notoria.
Drogas de segunda línea que son consideradas como primera opción en determinadas circunstancias
El empleo de analgésicos opioides y tramadol es eficaz en algunos pacientes con dolor neuropático. No obstante, la seguridad del tratamiento a largo plazo es desfavorable. Por lo tanto, deben utilizarse en ausencia de respuesta a drogas de primera línea, excepto en determinadas circunstancias clínicas. En diferentes estudios controlados y aleatorizados se informó que los analgésicos opioides provocan un alivio significativo en pacientes con dolor neuropático de diferente origen. Asimismo, su eficacia sería al menos similar a la de drogas de primera línea como el gabapentín, aunque se debe tener presente que su perfil de efectos adversos es más desfavorable. Si bien son necesarios estudios adicionales sobre los efectos adversos a largo plazo de los analgésicos opioides, también debe considerarse que su administración se asocia con un riesgo de abuso y adicción.
Dado que los opioides brindan un alivio inmediato del dolor, su empleo es adecuado en algunos casos agudos, mientras se aumenta la dosis de las drogas de primera línea. También puede ser de utilidad en pacientes con exacerbaciones del dolor o con dolor asociado con el cáncer. En todos los casos se recomienda evaluar el riesgo de abuso y administrar la dosis más baja posible. La constipación, las náuseas y la sedación son los efectos adversos más frecuentes de los opioides. Con excepción de la constipación, estos cuadros mejoran con el tiempo. También puede observarse afectación cognitiva y dependencia física. Este último efecto implica la necesidad de interrumpir el tratamiento de manera paulatina. En general, se prefiere el empleo de dosis fijas de opioides de acción prolongada para ser administrados a largo plazo.
El tramadol es un agonista opioide que además inhibe la recaptación de noradrenalina y serotonina. Su administración es eficaz en pacientes con dolor neuropático y provoca un riesgo de abuso generalmente bajo. Al igual que los opioides, la analgesia brindada por el tramadol es inmediata. Esto lo convierte en una droga de primera elección en las mismas situaciones que los opioides. Los efectos adversos del tramadol son similares a los observados al administrar opioides. Sin embargo, el tramadol puede disminuir el umbral convulsivo y favorecer la aparición de síndrome serotoninérgico. Se recomienda aumentar la dosis de modo paulatino hasta llegar a 400 mg/día. En presencia de insuficiencia renal o hepática, la dosis máxima permitida es 300 mg/día.
Drogas de tercera línea
Las drogas de tercera línea deben reservarse para el tratamiento de los pacientes que no respondieron bien o presentan contraindicaciones para recibir drogas de primera y de segunda línea. Entre dichas drogas se incluye el bupropión, el citalopram y la paroxetina, y drogas antiepilépticas como la carbamacepina, la lamotrigina, la oxcarbazepina, el topiramato y el ácido valproico. No obstante, los resultados de los estudios sobre su empleo son heterogéneos. Lo mismo se observa respecto de la eficacia de la capsaicina, el dextrometorfano y la memantina, entre otros agentes.
Dolor neuropático central
De acuerdo con las recomendaciones del NeuPSIG, algunas drogas son eficaces en pacientes con dolor neuropático originado en lesiones del sistema nervioso central. Por ejemplo, los antidepresivos tricíclicos y las drogas que actúan sobre los canales de calcio serían eficaces en pacientes con dolor provocado por accidente cerebrovascular. Estas últimas drogas también servirían para tratar a los pacientes con daño medular. En pacientes con dolor asociado con esclerosis múltiple se informó la utilidad de los cannabinoides.
Recomendaciones de la Canadian Pain Society
De acuerdo con la Canadian Pain Society, existen cuatro niveles de recomendación para el tratamiento farmacológico de los pacientes con dolor neuropático. Las drogas de primera y segunda línea difieren en términos de calidad de la información que sustenta su empleo y número necesario para tratar (NNT) informado en los estudios disponibles. Entre las drogas de primera línea se incluyen los ATC, el gabapentín, la pregabalina y la carbamacepina. Los agentes de segunda línea incluyen la lidocaína tópica, la duloxetina y la venlafaxina. Las drogas de tercera línea requieren monitoreo y seguimiento especiales, y son el tramadol y los analgésicos opioides. Las drogas de cuarta línea son aquellas que tienen al menos un estudio controlado y aleatorizado positivo sobre su empleo, pero se requieren investigaciones adicionales para recomendar su administración. En este grupo se incluyen los cannabinoides, la metadona, los ISRS, la lamotrigina, el topiramato y el ácido valproico, entre otras. El empleo de opioides y la combinación de drogas sólo se recomiendan bajo sugerencias similares a las expuestas por el NeuPSIG.
Recomendaciones de la EFNS
Las recomendaciones de la EFNS se encuentran divididas según la presencia de polineuropatías, neuralgia posherpética, neuralgia del trigémino y dolor neuropático central. Según la EFNS, el gabapentín, la pregabalina y los ATC son drogas de primera línea para el tratamiento de los pacientes con polineuropatías dolorosas, neuralgia posherpética y dolor neuropático central. La venlafaxina y la duloxetina son drogas de segunda línea para emplear en caso de polineuropatía dolorosa, en tanto que la lamotrigina y el tramadol se consideran de segunda o tercera elección. En caso de neuralgia posherpética, se recomienda utilizar lidocaína tópica como primera opción si el dolor es localizado o existe alodinia. En cambio, el ácido valproico es una opción de segunda línea, al igual que el tramadol y la capsaicina. Por último, la lamotrigina, los opioides y los cannabinoides se incluyen entre las drogas de segunda o tercera línea para el tratamiento de los pacientes con dolor neuropático central.
La EFNS también elaboró recomendaciones para el empleo de neuroestimulación en pacientes con dolor neuropático, aunque debe destacarse que los estudios al respecto son limitados. Existe información suficiente para recomendar la estimulación de la médula espinal ante el síndrome de fracaso de la cirugía espinal lumbar. Lo mismo se verificó para los pacientes con síndrome doloroso regional complejo tipo I. Si bien la estimulación de la médula espinal puede ser útil en pacientes con otros cuadros de dolor neuropático, son necesarios estudios adicionales al respecto.
Conclusión
Las recomendaciones vigentes para el tratamiento de los pacientes con dolor neuropático son de utilidad para mejorar la atención médica y permiten recomendar el empleo de ATC, gabapentín y pregabalina como drogas de primera línea. Los analgésicos opioides y el tramadol se consideran opciones de segunda o tercera línea. También se recomienda la aplicación tópica de lidocaína ante situaciones de dolor neuropático periférico localizado, aunque en algunos casos esta opción se considera de primera línea y en otros se incluye entre las de segunda línea. La duloxetina y la venlafaxina son drogas de primera línea de acuerdo con la recomendación del NeuPSIG. En cambio, la Canadian Pain Society y la EFNS consideran a ambas drogas entre las opciones de segunda línea para el tratamiento de los pacientes con polineuropatías dolorosas. Los autores concluyen señalando que son necesarios estudios adicionales para optimizar el empleo de las drogas existentes e identificar nuevos agentes que permitan obtener beneficios terapéuticos superiores.
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